در ادامه مباحث قبلی به بررسی یکی از مهمترین اختلالاتی که طی این فرآیند مورد غربالگری قرار می گیرد، اختلالات چرخه تولید اوره، می پردازیم.
دکتر سارنگ یونسی*، دکتر محمد مهدی طاهری امین*، دکتر پوراندخت سعادتی**
* دکترای حرفه ای علوم آزمایشگاهی
** متخصص آسیب شناسی بالینی و تشریحی
اختلالات چرخه تولید اوره
- گروهی از اختلالات ژنتیکی هستند که به علت نقص یا کمبود آنزیم‌های موثر در چرخه اورهبروز می‌کنند. تمام بیماریهای مذکور به صورت اتوزومال مغلوب به ارث (به غیر از بیماری OTC که ژن آن بر روی کروموزوم X قراردارد) می رسد یعنی برای بروز بیماری یک کپی از ژن معیوب از هر والد مورد نیاز است و این بیماری در دختران و پسران به یک نسبت مشاهده می شود. افراد مبتلا به این بیماریها، برای دفع آمونیاک بدن با مشکل مواجه اند. شیوع تخمینی این بیماری حدود 1 به 8000 است ولی این شیوع واقعی نیست، زیرا بسیاری از موارد این بیماری غیرقابل تشخیص مانده و حتی ممکن است نوزاد فوت نماید بدون آنکه تشخیص قطعی برایش پیدا شده باشد. بطور مثال گفته می شود که عامل 20% سندرم مرگ ناگهانی نوزاد (SIDS) ناشی از اختلالات متابولیسم نوزادان، بویژه اختلالات چرخه اوره می باشد. بعضی از بچه هایی که طیف های مختلف اوتیسم و یا اختلالات رفتاری (مثل بیش فعالی همراه با جیغ و فریاد، آسیب زدن به خود، هذیان گویی) از خود نشان می دهند در واقع ممکن است جزو موارد تشخیص داده نشده اختلالات سیکل اوره باشند.
- آمونیاک ماده ای به شدت سمی است که از تجزیه پروتئینها و اسیدهای آمینه به وجود می آید به همین دلیل قبل از دفع به اوره تبدیل می شود. اوره ماده ای غیر سمی بوده و به راحتی از طریق ادرار دفع می گردد. اگر آمونیاک به اوره تبدیل نشود، غلظت آن در خون افزایش می یابد و سبب وضعیتی به نام هایپر آمونمیا می شود. افزایش سطح آمونیاک خون برای مدت طولانی، آسیبهای غیرقابل برگشت مغزی، کوما و در نهایت مرگ را به همراه خواهد داشت. بنابراین سیکل اوره باعث سم زدایی آمونیاک و برداشت مازاد گروه های آمینه ازت دار از بدن می شود. شایان ذکر است که حدود 80% نیتروژن تولید شده در بدن، از طریق سنتز کبدی اوره دفع می شود.
- در چرخه تولید اوره شامل 5 آنزیم دخالت دارند و نقص در هر کدام از آنها منجر به انباشته شدن آمونیاک در بدن می شود و 8 بیماری مختلف را در بر می گیرد.
علائم بالینی
به طور کلی شروع و شدت حمله در اختلالات سیکل اوره به شدت متغیر بوده و به نوع جهش ژنی آنزیم مربوطه و میزان عملکرد آن در سیکل اوره بستگی دارد. در نتیجه بر مبنای نوع موتاسیون، اختلالات سیکل اوره به سه فرم: شدید، متوسط و خفیف دیده می شوند. فرم های متوسط تا خفیف بیماری در حالت نرمال مشکلی نداشته مگر اینکه وضعیت استرس زایی (مثل ابتلاء به عفونت ها بویژه عفونت های ویروسی، مصرف بیش از حد پروتئین ها - بویژه در تعطیلات –، انجام ورزش های سنگین، جراحی، گرسنگی طولانی و مصرف داروهایی نظیر والپوریک اسید، پردنیزولون و سایر ترکیبات کورتیکواستروئید) وجود داشته باشد که در اینصورت سبب افزایش سوخت و ساز پروتئین ها و در نتیجه افزایش تولید آمونیاک شده و بیمار به علائم مسمومیت با آمونیاک دچار می شود.
- زمان تولد: طبیعی.
- دوره نوزادی: در فرم شدید پس از یک دوره کوتاه بدون علامت، علائم سریعاً پیشرونده در عرض چند روز اول زندگی (36 الی 48 ساعت پس از تولد) ظاهر می‌شود که شامل خواب آلودگی، خوب شیر نخوردن، تنفس سریع و یا کند، بی‌ثباتی درجه حرارت (بخصوص کاهش درجه حرارت بدن)، تشنج، آسیب مغزی، کمای عمیق، از دست رفتن واکنش های طبیعی نوزادی و خونریزی داخل جمجمه (ناشی از نقص سیستم انعقادی) می‌باشند. همه این حالتها نشانه افزایش آمونیاک خون است.
- دوران شیرخوارگی و کودکی: اختلال رشد جسمانی، مشکلات تغذیه‌ای، استفراغ، آسیب مغزی حمله‌ای با بروز خواب آلودگی، عدم تعادل و تشنج.
- دوران نوجوانی و بزرگسالی: بیشتر در فرم های متوسط و خفیف دیده می شود. مشکلات رفتاری، حملات عدم تشخیص موقعیت، خواب آلودگی، مشکلات روانی (مثل سایکوز یا روان پریشی، اسکیزوفرنی و دو قطبی شدن) و آسیب مغزی راجعه که معمولاً بدنبال مصرف پروتئین زیاد و یا استرس رخ می دهد. بزرگسالان مبتلا به فرم خفیف بیماری،غالبأ ناشناخته باقی می مانند و گاهی در اورژانس بیمارستان با علائمی نظیر تلوتلو خوردن، گیجی، پرخاشگری و عدم هوشیاری مراجعه می کنند که با مسمومیت دارویی و یا الکلی اشتباه گرفته می شوند.
اختلالات سیکل اوره شایعترین علت افزایش شدید آمونیاک است که به صورت اختلالات عصبی عود کننده، پیشرونده یا مزمن ناشی از ورم مغزی، تظاهر می کنند. با توجه به زمان کوتاه از شروع اولین علائم تا ایجاد صدمات غیر قابل برگشت مغزی، تشخیص و درمان سریع و موثر بسیار حائز اهمیت است. پیش آگهی از نظر عوارض عصبی و سایکوموتور بشرطی که مدت کما قبل از شروع درمان کمتر از 36 ساعت بوده باشد، خوب است.
بحران‌های متابولیک معمولاً طی دوران نوزادی، انتهای دوره کودکی و دوران بلوغ ظاهر می شود. در بین این فاصله وضعیت کودکان نسبتاً خوب بوده، ولی ممکن است پیشرفت رشد فیزیکی آنها ضعیف باشد.
غربالگری نوزادان:
⦁ طی غربالگری بیماریهای متابولیک در نوزادان 2 تا 7 روزه با استفاده از تست MS/MS مارکرهای مربوط به اسیدهای آمینه اندازه گیری می شود.
⦁ از جمله مارکرهایی که طی این غربالگری اندازه گیری می شوند می توان از اسیدهای آمینه آرژنین، سیترولین، آرژینوسوکسینیک اسید، اورنیتین و هموسیترولین نام برد، که بعنوان مارکرهای اولیه غربالگری اختلالات چرخه تولید اوره محسوب می گردند. در صورتی که درغربالگری نتیجه تست های فوق بالاتر از حد نرمال باشد، باید تست MS/MS 1 الی 2 روز بعد با خونگیری مجدد، تکرار شود. بدیهی است در صورت وجود مشکل آنزیمی میزان این مارکرها در نمونه دوم افزایش بیشتری پیدا خواهند کرد.
⦁ مارکرهای ثانویه: بعد از تائید افزایش مارکرهای اولیه طی دو مرحله نمونه گیری فوق، تغییرات مارکرهای ثانویه طی دو مرحله نمونه گیری نیز با محاسبه نسبت های زیر چک می شود:
افزایش نسبت های آرژینوسوکسینیک اسید/آرژنین و سیترولین/آرژنین (بیشتر از 95/5)
در صورت مشاهده افزایش نسبت های فوق و وجود این تغییرات در مارکرهای ثانویه، جواب فرد به عنوان یک جواب "خارج از محدوده نرمال" تلقی و بعنوان یک تست "مشکوک" از نظر اختلالات چرخه تولید اوره گزارش و انجام تست های تائیدی یا تشخیصی برای تائید تشخیص بیماری توصیه می شود.
ادامه مطالب در لینک زیر:
http://niloulab.com/mothers/urea_cycle_disorders
